9月15日是世界淋巴瘤日（World Lymphoma Awareness Day）。实现完全缓解是淋巴瘤治愈的关键前提，而如何精准定义“缓解”、捕捉隐匿的微小残留病灶（MRD），始终是临床难点。
作为一种无创、可动态监测的液体活检技术，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测能够从分子层面补充传统影像学评估，为淋巴瘤全程管理提供新的监测手段¹。
PET/CT疗效评估的局限
PET/CT是当前淋巴瘤疗效评估的影像学金标准，可有效判断肿瘤代谢活性。然而，单纯依赖影像学评估存在不可避免的局限性：
• 炎性假阳性干扰：部分PET/CT阳性病灶并非真性肿瘤残留，多为放化疗或免疫治疗后一过性炎性反应与假性进展。
• 假阴性隐患：部分PET/CT阴性的患者仍会在随访期内出现疾病复发。
在大型DLBCL临床研究中²，治疗终点PET/CT虽具有明确预后价值，但其阳性预测值和阴性预测值仍存在局限，提示单纯依赖影像学评估可能无法完全反映真实疾病状态。
因此，对于治疗终点出现可疑病灶的患者，通常仍需结合临床表现、实验室检查及必要的病理学证据进行综合判断。
ctDNA在淋巴瘤中的临床研究证据
1. 基线ctDNA
• 基线ctDNA含量与国际预后指数（IPI）、乳酸脱氢酶（LDH）、PET/CT总代谢肿瘤体积（TMTV）显著正相关，可客观反映整体肿瘤负荷。
• 基线ctDNA具有独立预后价值：基线时ctDNA含量较高的患者预后差。
• 基线ctDNA可弥补组织活检取样偏差，实现无创基因分型。
2. 治疗期间ctDNA的动态变化
• 化疗1-2周期ctDNA下降可早期预判治疗疗效：经1-2周期治疗后ctDNA转为阴性的患者，无进展生存期显著更长。
• ctDNA分子应答判定标准：相较于基线，治疗1周期ctDNA下降2个对数级定义为早期分子应答；治疗2周期下降2.5个对数级定义为主要分子应答³。达到早期或主要分子应答的患者，无事件生存期（EFS）及总生存期（OS）可获得显著改善。
3. 治疗终点ctDNA
• PET/CT与ctDNA?对比研究：DLBCL/HGBCL患者中，治疗终点PET/CT缓解与未缓解患者2年PFS为90%和67%，差异无统计学意义（HR=3.2，P=0.08）；ctDNA 阴性与阳性患者2年PFS为98%和33%，差异显著（HR=36.3，P＜0.001）。提示ctDNA比PET/CT可更精准判别复发风险。
• DLBCL研究?多变量分析：治疗中期、治疗终点ctDNA为独立预后因素，而PET/CT无独立预后预测价值。
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ctDNA的潜在临床应用价值
1. 筛选无需随访的极低危患者
• 基于超高灵敏度ctDNA-MRD检测，治疗终点ctDNA阴性患者的阴性预测值接近100%，该部分人群有望豁免长期影像学随访。
2. 用于临床试验人群分层
• 影像学达到完全缓解，但ctDNA阳性：可纳入临床试验，开展针对仅分子MRD阳性状态的早期干预方案探索。
• 影像学未达到缓解：借助ctDNA可无创评估病灶性质，避免PET/CT假阳性导致的过度活检与过度挽救治疗。
ctDNA-MRD检测技术的发展
ctDNA在侵袭性B细胞淋巴瘤患者外周血浆中可稳定检出，已成为该疾病液体活检与MRD监测的首选靶标。但受限于肿瘤本身特征与检测技术局限，传统ctDNA-MRD检测仍存在诸多短板，具体临床挑战及主流检测技术如下。
1. 淋巴瘤ctDNA-MRD检测的挑战
淋巴瘤的疾病特征与ctDNA的生物学特性，给精准MRD检测带来特异性、灵敏度两大难题，也是各类检测技术持续优化的核心动因。
①肿瘤遗传异质性带来的特异性挑战
B细胞淋巴瘤患者个体间基因突变谱差异显著，依靠单一基因变异无法实现稳定精准的MRD监测。同时，检测存在大量干扰背景：正常细胞凋亡、坏死释放的游离DNA，以及克隆性造血均易造成ctDNA检测假阳性，降低检测特异性。
②低丰度ctDNA带来的灵敏度挑战
接受治疗后，ctDNA水平大幅下降。在治疗中后期及治疗终点，患者体内ctDNA多处于极低丰度水平，对检测技术的灵敏度提出了更高要求。
2. ctDNA-MRD检测技术
ctDNA检测技术不断升级，其检测灵敏度与特异性持续优化，逐步适配淋巴瘤精准MRD监测的临床需求。
① Ig基因重排测序
免疫球蛋白（Ig）V(D)J重排是B细胞淋巴瘤的重要克隆标志物。连续动态监测克隆信号，可较临床复发提前3?6个月发现克隆复现。
②Tumor-agnostic固定panel
采用靶向捕获策略，同时检测数百个淋巴瘤相关基因变异，可显著提升检测特异性与灵敏度。其优势在于未知肿瘤组织突变的情况下也能进行检测，同时能够监测到部分新发克隆。
③Tumor-informed个性化定制panel
通过初诊肿瘤组织测序筛选特有体细胞突变，定制专属检测panel，后续在治疗和随访中追踪外周血对应突变位点。其主要局限在于初筛需获取足量肿瘤组织，panel定制周期较长；发生治疗相关肿瘤克隆位点丢失时，可能产生假阴性结果。
④PhasED-Seq（相位变异富集测序）
新一代ctDNA测序技术，目前仍处于研究阶段。B细胞肿瘤中，AID（活化诱导胞苷脱氨酶）介导体细胞超突变，使肿瘤基因组同一条DNA单链上产生多个连锁单核苷酸变异。通过捕获同一条ctDNA上的连锁突变，有效降低背景干扰，显著提高检测灵敏度。
小 结
ctDNA的临床价值并非替代PET/CT，而是从分子层面提供更早、更敏感的信息。治疗过程中，动态ctDNA检测可辅助早期评估疗效并进行风险分层；随访过程中，ctDNA有望在影像学复发前发现分子学变化，为进一步评估和监测提供参考信息。
随着超高灵敏度检测技术和前瞻性临床研究的不断发展，ctDNA有望进一步完善淋巴瘤疗效评估体系，推动淋巴瘤精准管理的发展。
见康华美已全面开展淋巴瘤ctDNA检测项目
项目名称：
• 淋巴瘤ctDNA筛查264基因(突变+融合)
• B系淋巴瘤筛查133基因(突变+融合)(ctDNA)
• T系淋巴瘤筛查88基因(突变+融合)(ctDNA)
• 肿瘤ctDNA多位点个性化定制MRD监测
作者：陈斌
参考文献：
1. Roschewski M, Longo DL, Armitage JO. Circulating Tumor DNA as Measurable Residual Disease in Aggressive B-Cell Lymphoma: A Narrative Review. JAMA Oncol. 2025 Apr 1;11(4):416-422.
2. Kostakoglu L, Martelli M, Sehn LH, et al. End-of-treatment PET/CT predicts PFS and OS in DLBCL after first-line treatment: results from GOYA. Blood Adv. 2021 Mar 9;5(5):1283-1290.
3. Kurtz DM, Scherer F, Jin MC, et al. Circulating Tumor DNA Measurements As Early Outcome Predictors in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2018 Oct 1;36(28):2845-2853.
4. Mark Roschewski, Liza Lindenberg, Esther Mena, et al. End-of-Treatment Response Assessment after Frontline Therapy for Aggressive B-Cell Lymphoma: Landmark Comparison of a Singular PET/CT Scan Versus Ultrasensitive Circulating Tumor DNA. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 192.
5. Brian J. Sworder, Sang Eun Yoon, Seok Jin Kim, et al. Prognostic Utility of Minimal Residual Disease (MRD) after Curative Intent Induction Therapy for DLBCL: A Prospective Real-World Ctdna Study. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 69.