9月4日为世界白血病日 (World Leukemia Day)。随着急性白血病诊疗水平不断提高，尤其是靶向治疗和免疫治疗的应用与发展，患者获得深度缓解的机会持续增加。然而，部分患者仍可能出现一种罕见而高度侵袭性的复发模式：谱系转换（lineage switch，LS）。
近期发表于Leukemia的综述¹系统总结了急性白血病谱系转换的相关分子亚型及诊断与监测策略，为理解这一特殊复发模式及其临床诊断提供了参考。
谱系转换的定义
谱系转换（LS）指急性白血病细胞的免疫表型从某一谱系向另一谱系发生转变，同时保留了与原有的白血病相关的细胞遗传学及分子遗传学特征。
谱系转换与其它类型白血病复发及第二原发白血病的区别见下表。
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谱系转换的基因组学
研究表明，不同分子亚型ALL发生LS的风险存在明显差异，其中KMT2A重排ALL是最常见的LS相关亚型。可发生LS的ALL主要分子亚型见下表。
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谱系转换的诊断与监测策略
谱系转换的诊断需同时满足：①谱系特异性标志物丢失、新谱系特异性和/或谱系相关标志物获得；②保留初诊白血病克隆。谱系转换的诊断要点见下图。
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（一）LS诊断的免疫表型证据
建议将WHO/ICC的MPAL谱系判定标准作为LS白血病谱系判定的参考。
1. LS的谱系判定标准
根据WHO/ICC标准，在MPAL中：
•髓系特异性标志物：MPO、单核细胞标志物（如CD11c、CD14、CD64、溶菌酶和非特异性酯酶）。
•髓系相关标志物：CD13、CD15、CD33、CD65、CD117。
其中，髓系相关标志物的单独表达并不能定义MPAL中的髓系谱系。
以既往诊断为B-ALL的患者，复发时丢失B系标志物为例：
①复发时获得CD14、CD64等髓系特异性标志物：诊断为B-ALL向AML的谱系转换（LS to AML）。
②复发时获得CD13、CD33、CD117等多个髓系相关标志物：多种抗原协同表达，并产生与正常髓系细胞成熟过程一致的免疫表型时，更具有谱系判定意义。因此，该病例更适合定义为LS to AML，并在临床上按照LS to AML进行处理，其表型最接近AUL。
③复发时仅获得CD117，或仅获得CD13：髓系谱系证据相对不足，更适合归类为谱系漂移。
2. LS的流式细胞学检测
对于既往诊断为B-ALL，尤其是携带LS相关遗传驱动因素的患者，MRD监测时，除B细胞抗原CD19、CD22和CD24外，还应纳入：
•髓系特异性标志物：CD14、CD64
•髓系相关标志物：CD13、CD33、CD117、CD371
（二）LS诊断的遗传学证据
克隆相关性可通过检出共有驱动基因异常进行确认。对于无法通过细胞遗传学检测证明克隆相关性的情况，建议采用以下逐级递进的基因组学策略来确诊LS：
1. 检测共同的驱动基因RT-PCR或二代测序（NGS）证实存在共同的驱动基因（例如ZNF384重排），且具有相同融合断点。
2. 检测Ig或TCR基因重排Ig或TCR基因重排序列在LS前后通常保持一致。因此，检出相同的Ig或TCR基因重排序列，即可证实LS。需注意，未检测到原有的重排序列并不能排除LS，后续白血病可来源于初诊微小亚克隆，采用既往追踪序列可能无法检出。
3. 检测拷贝数变异/非整倍体若未发现共同的遗传驱动因素或Ig/TCR基因重排，可通过核型分析或染色体微阵列分析，检测与初始白血病一致的拷贝数变异，从而支持共同克隆来源。
4. 检测基因组突变对于难以判定LS的复杂病例，可通过全基因组测序（WGS）对比原发与后续白血病的突变谱；然而该方法现阶段仅用于疑难病例研究，并非临床常规检测。
小 结
LS具有显著的生物学异质性和谱系可塑性，其发生机制及耐药基础尚未完全阐明。未来需结合WGS、RNA测序及单细胞测序等技术，进一步解析其遗传和细胞学特征，明确LS与治疗耐药及预后不良的关联机制，从而为LS的风险识别、动态监测、预防及精准治疗提供依据。
作者：王丽
参考文献：1. Kovach, A.E., Ding, YY., Lamble, A.J. et al.Plasticity under pressure: biology and detection of lineage switch in acute leukemia.Leukemia (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-026-03020-2.