1、诊断
患者应在专门的中心接受评估和治疗；
Ø 诊断ALL通常需要骨髓淋巴母细胞数≥20%，需要对骨髓穿刺和活检样本进行血液病理学检查[如果外周血中有足够数量的淋巴母细胞（一般来说至少1000个/uL）和临床情况不允许骨髓穿刺和活检，那么外周血可以代替骨髓进行检查]，包括:
● 形态学评估，包括瑞氏-吉姆萨染色骨髓涂片、HE染色骨髓活检样本和凝块(clot sections)切片；
流式细胞学免疫表型分析；[以下免疫表型结果特别值得注意：CD10阴性与KMT2A重排相关；ETP T-ALL 通常缺乏CD5、CD8和CD1a的表达并且表达一种或多种髓系/干细胞标记；CD20阳性的定义还不统一，大多数研究阳性的定义为＞20%的原始细胞表达CD20；
混合表型急性白血病 (MPAL) 的分类标准应基于WHO 2016标准，需要注意的是在ALL中可能表达髓系相关抗原，如CD13和CD33，这些髓系标志物的存在并不改变对ALL的诊断，也与不良预后无关]
● 确定基线流式细胞学和/或白血病克隆的分子特征，方便随后的微小残留病 (MRD) 分析；
● G显带中期染色体核型分析。
分子特征：
Ø 最佳的风险分层和治疗计划需要检测骨髓或外周血淋巴母细胞特定的重现性遗传异常：
● 间期荧光原位杂交 (FISH) 检测，包括能够检测主要重现性遗传异常的探针；（重现性遗传学异常的B细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤包括：超二倍体、亚二倍体和常见易位：t(9;22)(q34.1;q11.2) [BCR-ABL1]；t(v;11q23.3) (KMT2A重排)；t(12;21) (p13.2;q22.1) [ETV6-RUNX1]；t(1;19) (q23;p13.3) [TCF3-PBX1]；t(5;14) (q31.1;q32.3) [IL3-IGH]；Ph-like；B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴iAMP21；ETP T-ALL）
● 在B-ALL中用RT-PCR法检测BCR-ABL1 （定性或定量，需检测转录本大小,如p190或p210）；
● 建议通过高通量测序 (NGS) 对融合基因和致病突变进行全面检测，特别是已知BCR-ABL1/ Ph阴性或Ph-like时。[Ph-like表型与反复发生的能够激活酪氨酸激酶途径的融合基因和突变有关，包括涉及ABL1、ABL2、CRLF2、CSF1R、EPOR、JAK2或PDGFRB的融合基因，以及涉及FLT3、IL7R、SH2B3、JAK1、JAK3和JAK2（伴随CRLF2融合基因）的突变。在诊断时检查这些异常可能有助于危险分层。靶向药物在该类人群中的安全性和有效性是研究热点。在亚二倍体ALL的情况下，生殖系TP53突变常见，应考虑检测。]
Ø 其他可选测试包括:
● 用染色体微阵列 (CMA)/cGH评估非整倍体或核型检测失败的病例。
2、高危因素
高白细胞计数（B系≥30×109 /L, T系≥100×109 /L）被认为是ALL的高危因素，研究显示WBC计数对成人预后的影响不如对儿童人群的明确，并可能被治疗后的MRD量化所取代。既往化疗引起的ALL或潜在的血液系统肿瘤可能与不良预后相关。
3、B-ALL细胞遗传学风险分层
.png)
a t(12;21)(p13;q22)是典型的隐匿易位核型，需要FISH或PCR来识别。
b 还有一些不少于44条染色体的情况，可能等同于亚二倍体，并具有相同的意义。区分真正的亚二倍体和隐匿性的亚二倍体很重要，后者是亚二倍体克隆加倍造成的。
c 也可定义为DNA指数低于规定的阈值或其他表明存在亚二倍体克隆的确切证据。亚二倍体ALL还常与TP53功能丧失突变和李-佛美尼 ( Li-Fraumeni) 综合症有关。
d Jain N, Roberts KG, Jabbour E, et al. Ph-like acute lymphoblastic leukemia: a high-risk subtype in adults. Blood 2017;129:572-581; Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. Targetable kinase-activation lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2014;371:1005-1015.
e Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2009;360:470-480; Stanulla M, Dagdan E, Zaliova M, et al. IKZF1plus defines a new minimal residual disease-dependent very-poor prognostic profile in pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2018;36:1240-1249.
f 新的证据表明，DUX4重排的ALL是预后良好的。此外，在DUX4重排的病例中，IKZF1的改变并不会导致不良预后。
4、诊断流程
Ø 病史及体格检查 (H&P)；
Ø 全血细胞计数 (CBC)、血小板计数、分类计数、生化、肝功能 (LFTs)；
Ø 弥散性血管内凝血 (DIC) panel: d-二聚体、纤维蛋白原、凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (PTT)；
Ø 肿瘤溶解综合征 (TLS) panel: 乳酸脱氢酶 (LDH)，尿酸，钾，钙，磷；
Ø 乙肝/丙肝、HIV、巨细胞病毒抗体检测；
Ø 怀孕测试，生育咨询和保护措施；
Ø 如有神经症状，可进行CT/MRI检查；
Ø 腰椎穿刺 (LP) +鞘内 (IT) 化疗；
Ø 如有症状，可进行颈/胸/腹/骨盆CT检查及静脉造影；如怀疑累及淋巴，可考虑PET/CT检查；
Ø 睾丸检查，包括阴囊超声检查；
Ø 感染的评估；
Ø 所有患者都应考虑超声心动图或心脏核磁扫描，因为蒽环类药物是ALL治疗的重要组成部分，特别是既往有心脏病病史和蒽环类药物暴露史或临床症状提示心功能不全的患者；
Ø 中心静脉通路装置的选择；
Ø 强烈建议早期移植评估和寻找供者。
5、治疗方案
详细治疗方案见NCCN原文，各阶段的治疗方案需参考BCR-ABL1结果、MRD结果、ABL1激酶区突变结果，所以相关检测在治疗中十分重要。
基于ABL1基因突变情况的治疗方案：
6、微小残留病（MRD）评估
Ø 如果可行的话，进行MRD评估的首选样本是骨髓细针穿刺首管抽吸液（最多3 ml）。
Ø ALL中的MRD是指存在低于传统形态学方法检测阈值的白血病细胞。患者仅通过形态学评估获得CR的患者可能在骨髓中含有大量白血病细胞。
Ø MRD是序贯治疗过程中患者评估的重要组成部分。如果当地没有MRD（灵敏度至少10-4）评估技术，可寻找商业实验室进行评估。
Ø 研究儿童和成人ALL，表明MRD与复发风险之间存在很强的相关性，以及初始诱导治疗期间和治疗后MRD检测的预后意义。
Ø MRD评估最常用的方法包括至少6色流式细胞学检测异常MRD免疫表型，以及实时定量聚合酶链反应 (RQ-PCR) 检测融合基因（例如BCR-ABL1) 、基于NGS的检测方法、免疫球蛋白 (Ig) 重链基因和/或T细胞受体 (TCR) 基因克隆性重排。
Ø 目前的流式细胞学检测白血病细胞的灵敏度阈值为<1x10-4 (<0.01%)的骨髓单个核细胞 (MNCs)。PCR/NGS方法检测白血病细胞的灵敏度阈值<1x10-6 (<0.0001%)的骨髓单个核细胞。这些方法检测MRD的一致性普遍较高。不推荐未达到这些敏感性水平的方法。
Ø 对于使用流式细胞学的MRD分析，如果使用了免疫治疗（如利妥昔单抗、博纳吐单抗、伊诺图珠单抗奥佐霉素或tisagenlecucel），需在检测前告知实验室。
Ø MRD评估时间：
● 初始诱导治疗完成后；
● 额外的时间点应由所使用的治疗方案来确定；
● 在分子水平复发或持续低水平疾病负荷的患者中，连续监测频率应该增加；
● 对于某些技术，需要基线样本（即治疗前）来确定白血病克隆的特征，以便进行后续的MRD评估。