（2021年更新）
近期欧洲白血病专家工作组 (ELN) 在《Blood》上发表了最新的急性髓系白血病微小残留病共识文件，更新后的ELN指南指出了AML MRD检测领域的快速发展；基于两阶段德尔福投票，所有建议均按证据等级和一致性等级进行分级。
【摘要】
可检测残留病 (MRD) 是急性髓系白血病 (AML) 一个重要的生物标志物，用于疾病预后、预测、 监测和疗效评估。ELN MRD工作组持续评估MRD的标准化和统一性，基于该领域的重大发展更新了2018年ELN MRD的建议。在线下和线上会议期间制定了新增的和修订的建议，并通过两阶段的德尔福投票以优化共识。所有的建议均根据证据等级 ( levels of evidence, LoE, 该数值越大表明证据等级越高) 和一致性等级 ( levels of agreement, LoA, 该指南认为高于80%为高一致性共识) 进行分级。主要的变化包括基于下一代测序 (NGS) 的MRD检测的技术规范以及MRD综合评估。其他内容包括使用MRD作为药物试验的预后和替代终点；MRD评估的技术、试剂和适当的时间点的选择；以及MRD评估的临床意义。除了对流式和分子MRD分析的技术建议外，还提供了MRD阈值并定义了MRD反应，并详细说明如果使用多种技术，应如何报告和整合MRD结果。AML的MRD评估较复杂且临床相关，其应用、解读、技术实施和报告的标准化则至关重要。
表1a. ELN 2021 MFC-MRD建议
2021版共识MFC-MRD建议新提出了“应特别注意由于再生或应激性造血引起的短暂异常特征”。2021版共识仍然定义MFC-MRD检测阳性为≥0.1%，但也提出了在某些临床试验中前瞻性地验证了0.035%的阳性阈值的有效性，其他研究也证明了当使用“任何可检测的MRD”作为MRD阳性的阈值时的预后相关性。因为进行了多轮投票，选取了投票结果稳定性最高那次的结果（表中GoR）。
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表1b. ELN 2021 分子MRD建议
2021版共识分子MRD建议最大的变化是对NGS-MRD做了详细的阐述，提出了可以使用UMIs（唯一分子标签）错误校正的NGS技术来进行MRD的监测，胚系突变和克隆造血DAT突变不应纳入监测范围，信号通路相关突变应和其他分子标记联合使用，对于新发突变报告时应是十分确信的，并在附录中推荐了一组基因panel可以用于NGS-MRD。
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表1c. ELN 2021 MRD提升的建议
流式检测的相关细胞群的设门仍然是主观的、耗时的和需要专业知识的。因此探索流式数据的自动化分析成为以后发展的趋势之一。而且未来的自动化分析也需要高质量的流式细胞仪数据，这也需要科学家们的共同努力。
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表1d. ELN 2021 临床实施的建议
2021版共识在临床实施建议提出了“NGS-MRD监测对改善预后也很有价值，但不推荐NGS-MRD可以作为一种独立使用的MRD监测手段”，并提出了“NGS-MRD检测阳性（在基因组DNA上测定）暂定为≥0.1% VAF”。指南对NPM1突变的AML、RUNX1-RUNX1T1和CBFB-MYH11突变AML、APL患者的MRD评估时间点做了详细的阐述（可见图1）。定义了一组低水平MRD患者（MRD-LL，目标基因与管家基因的比值＜2%），NPM1突变和CBF AML患者即使是MRD-LL，仍然可能有较长的生存期。MRD复发的概念更新，只要是MRD从阴性结果转变为阳性结果即可认为是MRD复发，且新的指南要求在4周内尽快再次确认。新提出了“两种不同技术导致一个MRD阳性和一个MRD阴性的患者比两个MRD阴性的患者有更高的复发风险，但比两个MRD阳性的患者的复发风险低”。
表2. MRD缓解复发的定义
图1. 不同亚型AML的MRD评估方法
下图详细列举了不同亚型的AML患者进行MRD检测可使用的方法、检测时间点和应使用的样本类型。对于NPM1突变AML和CBF AML，如果PB中有20%或更多的原始细胞，可在诊断时使用PB进行MRD评估。如果以log的降低作为MRD反应的衡量标准，诊断时应同时对PB和BM进行分析，将两者作为比较的基线。
图1. 不同亚型AML的MRD评估方法
下图详细列举了不同亚型的AML患者进行MRD检测可使用的方法、检测时间点和应使用的样本类型。对于NPM1突变AML和CBF AML，如果PB中有20%或更多的原始细胞，可在诊断时使用PB进行MRD评估。如果以log的降低作为MRD反应的衡量标准，诊断时应同时对PB和BM进行分析，将两者作为比较的基线。
图2. MRD结果可以作为临床相关的生物标志物的时间点
在图2中，时间点和MRD的cutoff表明MRD结果可能影响特定患者的治疗决定。例如，用qPCR监测NPM1突变AML患者，化疗结束时MRD持续≥2%（NPM1突变拷贝/ABL1拷贝）时，该患者应该考虑进行alloHCT。