T-CUS的诊断需要综合临床与多项实验室检查确定（见图2），其主要鉴别诊断要点如下。
图2 外周血大颗粒淋巴细胞增多的诊断流程
译自2025版《The International Consensus Classification of myeloid and lymphoid neoplasms》
1. 与T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）鉴别
T-CUS与 T?LGLL的免疫表型存在重叠。与T-LGLL相比，T-CUS可存在CD2和CD3抗原表达降低、CD7一般无明显缺失，无骨髓窦内浸润及相关合并症等证据，且克隆负荷显著更低，通常<0.5×10?/L，而T?LGLL克隆负荷通常＞2.0×10?/L。
基因突变层面，STAT3基因突变具有辅助鉴别价值。该突变在T-LGLL中阳性率约40%，在T-CUS中罕见；但该突变缺乏疾病特异性，亦可见于再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、纯红细胞再生障碍性贫血、Felty综合征以及HTLV-1/2携带者等，无法单独据此确诊T-LGLL，须结合临床、细胞形态学、免疫表型和骨髓病理结果综合评估。此外，相较于传统定性检测，基于VAF的突变负荷定量分析有望成为未来区分二者的有效手段。
2. 与T细胞淋巴瘤鉴别
T-CUS需与T细胞幼淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、Sézary综合征、外周T细胞淋巴瘤等T细胞淋巴瘤相鉴别。
二者鉴别需依托多维度检查结果综合判定，结合患者临床症状、外周血及骨髓细胞形态学特征、免疫表型和细胞遗传学检测结果进行综合分析。
意义未明的NK细胞克隆（NK-CUS）
NK-CUS这一术语由Seheult等人于2023年提出，指在无症状个体的外周血中检出克隆性NK细胞群体，但其克隆负荷与临床特征尚未达到WHO定义的NK细胞肿瘤（如侵袭性NK细胞白血病、慢性NK细胞淋巴增殖性疾病等）的诊断标准。
克隆性NK细胞既可能是针对病毒感染产生应答的效应/记忆NK细胞亚群的生理性扩增，也可能与癌症、自身免疫性疾病、造血干细胞移植后状态或衰老相关。
1. 形态学
可见大颗粒淋巴细胞形态。
2. 免疫表型
细胞多呈现NK细胞大颗粒淋巴细胞白血病（NK-LGLL）样免疫表型，CD57表达不定，该类细胞也可与T-CUS并存。
与B/T细胞不同，NK细胞无独特的基因重排，主要通过流式细胞学检测其表面KIR（杀伤细胞免疫球蛋白样受体）及CD94/NKG2受体的表达模式来评估克隆性。克隆性限制表现为特定KIR抗原的过度表达，或呈无效表型（无任何KIR抗原表达），常伴有NKG2A共表达。
在一项纳入了145名健康供者与63例NK细胞肿瘤患者的研究中，通过检测CD158a+、CD158b+、CD158e+、KIR-及NKG2A+NK细胞亚群比例，建立了基于95%、99%百分位数的参考区间。研究将NK细胞受体表达水平超出99%参考值上限定义为NK细胞受体限制性表达，阈值标准为：NKG2A >88%、CD158a >53%、CD158b >72%、CD158e >54%或KIR- >72%；采用该判定规则区分NK细胞肿瘤患者与健康对照，诊断准确率可达到100%。
3. 分子遗传学
目前尚无明确相关遗传学特征报道。
NK-CUS的诊断需结合患者临床特征、多项实验室检查结果综合判定（见图2），其主要鉴别诊断要点如下。
1. 与NK细胞大颗粒淋巴细胞白血病（NK-LGLL）鉴别
NK-CUS与NK-LGLL的细胞免疫表型相似，临床可通过克隆负荷及骨髓受累情况有效区分二者。
在细胞克隆负荷方面，NK-CUS的外周血克隆负荷更低，通常<0.5×10?/L，而 NK?LGLL通常＞2.0×10?/L。
在骨髓病理特征上，NK-CUS无明显骨髓受累，不存在NK-LGLL中的骨髓窦内浸润表现。
2. 与侵袭性NK细胞白血病、NK/T细胞淋巴瘤鉴别
NK-CUS与侵袭性NK细胞白血病、NK/T细胞淋巴瘤的鉴别，需结合临床表现和多项实验室检查，如外周血和骨髓细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学以及EBV检测。
结 语
克隆性淋巴细胞增殖以克隆性淋巴细胞扩增为特征，尚未达淋巴瘤诊断标准，需与反应性增生及淋巴瘤相鉴别。此类病变可单独存在，也可多种类型并存（如MBL合并T-CUS或MGUS等）或与良恶性血液病同时出现（如MBL合并自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病、浆细胞肿瘤以及非相关性淋巴瘤等），诊断需全面系统的检查并综合评估。
识别该类疾病对风险分层、规范管理及避免过度治疗至关重要。通过综合评估实验室指标、免疫表型、克隆负荷及分子遗传学特征，可有效甄别恶性转化及感染并发症高风险人群，指导个体化随访与分层管理，同时对于构建精准模型、探索早期血液肿瘤的识别、预防与干预策略具有重要意义。
作者：马跃
参考文献：
1. Arber DA, Borowitz MJ, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of myeloid and lymphoid neoplasms. Wolters Kluwer; 2025.
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