淋巴细胞克隆性病变（一）：单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）

淋巴细胞克隆性病变是一类以克隆性B、T或NK细胞扩增为特征、尚未达到淋巴瘤诊断标准的病变，既可发生于长期免疫刺激背景下，也可在健康人群（尤其是老年人）中检出。

外周血和骨髓中的淋巴细胞克隆性病变主要包括以下三类：单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）、意义未明的T细胞克隆（T-CUS）及意义未明的NK细胞克隆（NK-CUS）。此外，意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）虽可表现为克隆性浆细胞或浆样淋巴细胞增殖，但该病变通常归属于浆细胞疾病范畴。

本组病变多见于老年人，常无明显诱因，仅少数病例可进展为明确的淋巴组织肿瘤（年进展率约1%-2%，NK-CUS与淋巴瘤的关联尚不明确）。其发生机制与外界抗原、慢性炎症微环境的持续刺激，以及由此累积的基因异常密切相关。其中，MBL与慢性淋巴细胞白血病（CLL）、T-CUS与T大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）关联密切，被视作上述疾病的前驱病变。

单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）

一、定义

MBL是一种无症状状态，特征为外周血存在单克隆B细胞群，无淋巴结肿大（淋巴结长径＜1.5cm）和器官肿大，亦不具备其他B细胞淋巴增殖性疾病（B?LPD）的任何诊断特征。

传统的MBL分型包含三类：CLL型、非典型CLL型和非CLL型，该分型在WHO 2017分类中予以沿用。其中，CLL型最为常见，约占全部MBL病例的75%；该型中以低计数MBL占绝大多数（约95%），高计数MBL仅占5%。在新分类中，WHO与ICC对MBL分型进行了重新界定（表1）。

WHO 2024和ICC 2025分类均取消了“非典型CLL型MBL”，但二者调整方向与侧重点有所不同：WHO 2024将低计数MBL独立为一个亚型，并将原先的高计数MBL更名为“CLL/SLL型MBL”，以此更明确体现其与CLL在谱系上的连续性。

因此，WHO 2024分类中CLL/SLL型MBL的内涵不同于WHO 2017和ICC 2025分类。诊断阈值层面，WHO 2024对两类MBL采取非统一标准：CLL/SLL型MBL要求单克隆B细胞群计数＜5×10?/L，而非CLL/SLL型MBL则未设定统一阈值，任意数量均可诊断；ICC 2025则保留CLL型MBL原有框架（仍包含低计数、高计数两个亚类，与WHO 2017一致），同时新增“组织型MBL（tMBL）”作为独立亚型。在诊断阈值方面，ICC对于非CLL型MBL与CLL型MBL的标准统一，单克隆B细胞群计数均需＜5×10?/L。

低计数MBL、高计数MBL（WHO 2024分类中命名为CLL/SLL型MBL）和非CLL型MBL各有其相应的临床与生物学特征。综合相关文献，各型MBL的主要特征汇总于表2。

二、病理特点

1. 形态学

外周血中MBL细胞形态为成熟小淋巴细胞，与CLL细胞形态相似。骨髓常受累，受累程度差异较大，范围可从极轻微至较显著。

一项纳入30例CLL/SLL型MBL病例的研究显示，骨髓活检受累范围从＜5%至＞50%不等；浸润方式以聚集灶为主，其次为间质型、间质与结节混合型，偶尔呈弥漫型。

35例非CLL/SLL型MBL骨髓活检结果显示，骨髓浸润范围为7%~>70%，浸润方式以混合型为主，即间质型、结节型和/或小梁旁型。细胞学特征方面，77%病例的淋巴细胞体积较小，胞核呈圆形至椭圆形；约15%病例可见浆细胞分化。

2. 免疫表型

CLL/SLL 型和低计数型 MBL 具有CLL表型特征（ Matutes 评分为 3 ~ 5 分 ），即CD19+ / CD5+ / CD23+ / CD20dim / sIgdim / CD10-，此外CD43、CD200和ROR1阳性，CD79b和CD81弱阳性或阴性（见下图）。非CLL/SLL型MBL类似边缘区淋巴瘤表型（Matutes评分＜3分）：CD5-CD10-CD19+CD20+。

外周血流式细胞学检测示CLL/SLL型MBL（红色细胞群），表型为CD19+CD20+CD5部分+CD23部分+CD10-CD79b弱+ sIgM-sIgD- Kappa弱+ Lambda-CD200+CD43-（Matutes评分4分）

3. 遗传学

CLL/SLL型MBL与CLL具有相似的细胞遗传学及体细胞突变谱，但二者在免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态和片段使用上存在差异：75%-90%的MBL患者存在IGHV基因突变，该突变在低计数MBL中更为常见。

低计数MBL最常使用的IGHV片段为IGHV4-59/61，该片段在CLL中罕见；而CLL常见的IGHV4-34和IGHV1-69片段，在低计数MBL中仅偶见。

此外，非CLL/SLL型MBL的MYD88基因突变率较高，可达19%（10/53）。

三、诊断与鉴别

MBL的诊断需在排除淋巴瘤的基础上，结合外周血单克隆B细胞计数和免疫表型进行确定与分型。

MBL需要与CLL及其他小B细胞淋巴瘤鉴别。无论是ICC还是WHO分类体系，均未设定区分 MBL与CLL或小B细胞淋巴瘤的骨髓受累阈值，因此鉴别MBL与CLL等小B细胞淋巴瘤不能仅凭骨髓受累程度，应综合临床特征、实验室检查及髓外病变等进行全面评估。

1. CLL/SLL型MBL与CLL 和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）伴微量外周血受累

与CLL的鉴别主要依据外周血单克隆B细胞计数，CLL要求≥5×10?/L。针对外周血单克隆B细胞＜5×10?/L、无髓外病变，但因骨髓浸润导致的血细胞减少病例的判定，WHO和ICC的诊断标准尚不统一：ICC和CLL国际工作组将此类病例诊断为CLL；而WHO 未将骨髓浸润纳入考量，仍将此类病例归入MBL。

SLL伴微量外周血受累时，外周血单克隆B细胞＜5×10?/L，但SLL具有髓外淋巴瘤的证据。

2. 非CLL/SLL型MBL与小B细胞淋巴瘤

骨髓中的非CLL/SLL型MBL需要与骨髓受累的MZL鉴别，后者存在淋巴瘤的相关表现及髓外受累证据。原发于骨髓的MZL与非CLL/SLL型MBL鉴别尤为困难，二者均可表现为骨髓明显受累，而无髓外淋巴瘤征象，需要结合临床并动态观察疾病进展（如是否出现骨髓浸润所致血细胞减少、髓外病变等）进行综合评判。

此外，非CLL/SLL型MBL伴MYD88基因突变者，需要与携带MYD88基因突变的淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）或IgM型MGUS鉴别。两者均以骨髓小 B 细胞增生伴浆细胞分化为主要特点，血清免疫固定电泳IgM阳性（约5%的LPL为非IgM型）。LPL为浆样分化的小B细胞淋巴瘤，表现为骨髓浸润所致贫血、乏力、出血或感染，及大量副蛋白引发的高黏滞综合征（头晕、视力模糊）和周围神经病变；IgM型MGUS为LPL的前驱病变，骨髓受累程度轻微（<10%），无淋巴瘤相关表现。

小结

MBL 是一种无症状的B细胞克隆性增殖状态，多数患者进展缓慢，但需结合免疫表型、细胞计数及遗传特征精准分型，综合评估风险，避免过度干预，同时关注免疫功能和感染风险。

作者：马跃

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