一例MLN-FGFR1的诊疗历程：从复发到缓解

髓系/淋系肿瘤伴FGFR1基因重排（Myeloid/Lymphoid Neoplasms with FGFR1 Rearrangement, MLN-FGFR1）归属于WHO 2022分类中的“髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和酪氨酸激酶重排（MLN-TK）”家族¹，旧称8p11骨髓增殖综合征，是一种罕见且高侵袭性的血液系统肿瘤。

本病常累及多系造血细胞，伴嗜酸性粒细胞升高，且易快速进展为急性白血病。临床表现复杂并具有高度异质性：就诊时可为慢性期，表现为伴或不伴嗜酸性粒细胞增多的慢性髓系肿瘤（骨髓增殖性肿瘤或骨髓增生异常综合征），也可初诊即为急变期，表现为急性白血病（髓系、淋系或混合表型）或者髓外病变（EMD），如髓系肉瘤、淋巴母细胞淋巴瘤等。约1/3患者同时患有慢性髓系肿瘤和淋巴母细胞淋巴瘤（主要为T-LBL）²。

传统化疗联合造血干细胞移植疗效有限，一年总生存率仅约43%。然而，精准诊断与靶向治疗的应用正逐步改善其临床结局。本文结合一例典型病例，系统探讨该病的精准诊断路径及最新靶向治疗方案的临床效果。

病史简介

患者，男性，67岁。因白细胞升高于2017年7月就诊。神志清，精神可，全身皮肤黏膜未见出血点及瘀点瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊未见异常，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。

血常规示白细胞20.05×10?/L、血红蛋白152g/L、血小板115×10?/L。外周血涂片白细胞分类计数：中性粒细胞78%，嗜酸性粒细胞2%，嗜碱性粒细胞1%，单核细胞4%，成熟淋巴细胞15%，未见原始细胞。骨髓细胞形态学检查示增生明显活跃，以粒系细胞增生为主，原始、早幼粒细胞比例增高，分别占1.5%、7.0%，其余细胞分类计数如下：中性粒细胞（中幼、晚幼、杆状核和分叶核粒细胞）61%，嗜酸性粒细胞6%，嗜碱性粒细胞0%，单核细胞0.5%，有核红细胞16.5%，成熟淋巴细胞6.5%，全片共见巨核细胞45个，血小板散在可见，量不少。染色体核型为46,XY,t(8;22)(p11;q11)[18]/46,XY[2]。融合基因BCR::ABL p210、p230、p190均阴性。FISH检测FGFR1阳性率90%，结合FISH结果确证FGFR1基因重排，诊断为MLN-FGFR1（慢性期）。

患者先后接受化疗、放疗及脐带血造血干细胞移植治疗，具体药物名称和治疗方案不详。移植后血象逐渐恢复，染色体核型恢复正常，FISH检测FGFR1重排阴性。

直到2024年1月，患者疾病复发，遂送至本实验室进行综合诊断评估。

复发后实验室检查结果

1. 血常规：白细胞数6.62×10?/L，血红蛋白123.00 g/L↓，血小板数147×10?/L。白细胞分类示各型细胞比例如下：中性粒细胞37%，嗜酸性粒细胞0.75%，淋巴细胞61.80%。

2. 细胞形态学

①       骨髓涂片

骨髓增生减低，可见两群原始细胞：其一约占有核细胞的24%，胞体中等，形态欠规则。胞质较少，核类圆形或不规则，染色质细颗粒状，多数细胞可见核仁；其二约占有核细胞的21%，胞体较小，胞质少，核染色质颗粒状，多可见聚集，核仁不明显；嗜酸性粒细胞占1.5%，未见嗜碱性粒细胞，单核细胞占0.5%，有核红细胞偶见。全片共见巨核细胞1个。POX染色阴性。

②       外周血涂片

白细胞数大致正常，分类原始细胞比例为44.0%。其余细胞比例如下：中性粒细胞39%，嗜酸性粒细胞0%，嗜碱性粒细胞1%，单核细胞1%，成熟淋巴细胞15%。

3.骨髓组织形态学

骨髓活检显示增生活跃，原始细胞明显增多，符合急性白血病。

4.流式细胞学

检测到三群异常原始细胞（见下图）：髓系原始细胞（红色）、B系原始细胞（黑色）、T系原始细胞（黄色）。

提示：混合表型急性白血病（MPAL, M/B/T）。

5.     细胞遗传学

   染色体核型分析：复发时核型仍为46,XY,t(8;22)(p11;q11)[20]，未见新的异常克隆。

   荧光原位杂交：FGFR1断裂探针显示FGFR1基因重排阳性(阳性率90%)；BCR/ABL1探针显示BCR基因断裂，且额外BCR信号易位至8p11位置，推测为BCR::FGFR1融合基因。

6.分子生物学

全基因组测序共检出18个基因突变，主要包含：RUNX1 p.R204Q(68.9%)，WT1 p.S381Pfs*70（13.8%），JAK1 p.D895E (10.6%)，ATG2B p.K650E (13.8%)，CTCF p.L366S(6.0%)等突变。

联合RNA-seq、RT-PCR及Sanger测序进一步证实融合基因结构，明确存在BCR(e4)::FGFR1 (e10)融合转录本，同时检出FGFR1 (e9)::BCR (e5)反向融合转录本。

复发后治疗

患者复发后确诊为MLN-FGFR1（急性期），初始接受阿扎胞苷+维奈克拉方案治疗，但FGFR1重排持续阳性（50%），提示疗效有限。加用佩米替尼(Pemigatinib)后，治疗迎来关键转折：骨髓原始细胞消失，血象恢复正常，FISH复查FGFR1重排阴性，达到细胞遗传学完全缓解(CCyR)。

病例分析与讨论

MLN-FGFR1是一种由FGFR1基因重排驱动的罕见、高侵袭性血液系统肿瘤。本病起源于可向髓系和/或淋系祖细胞分化的多能骨髓干细胞，其核心发病机制为FGFR1基因与多种伙伴基因（如BCR、ZMYM2等）发生重排导致酪氨酸激酶持续激活，启动一系列下游信号通路级联反应，进而促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，最终导致造血干细胞恶变。

该病具有三大核心特征：①多系受累：肿瘤可同时累及髓系、B系、T系造血细胞，临床表现高度异质性，可呈现为慢性髓系肿瘤、混合表型急性白血病（MPAL）、B-ALL或T-ALL等不同表型；②嗜酸性粒细胞增多：多数患者外周血或骨髓中嗜酸性粒细胞增多，可作为重要的筛查线索；③高侵袭性：未经有效治疗者极易快速进展为急性白血病，传统化疗疗效有限，预后极差。

值得注意的是，MLN-FGFR1的临床表现和预后与具体的伙伴基因密切相关。目前已报道的FGFR1伙伴基因超过20种，其中BCR::FGFR1（由t(8;22)易位形成）是最常见的亚型之一，具有独特的生物学行为和临床特征。深入理解该亚型的特点，对指导精准诊断和个体化治疗具有重要意义。

通过文献回顾30例BCR::FGFR1病例，我们发现该亚型具有以下鲜明特征：①该亚型易进展为B-ALL，占明确ALL病例的72.2%；②BCR::FGFR1断点位于BCR第4内含子，属于m-bcr区域，这一断点模式与CML中p190型BCR::ABL1融合基因断点相似，而该断点在CML中已被证实与B系分化（甚至B-ALL表型）相关，因此可作为其偏向B系分化的重要分子学解释；③移植治疗效果较好，14例接受移植的患者中10例实现无病生存，中位随访时间为26个月；④佩米替尼显示出显著疗效，本例患者复发后使用含佩米替尼的方案再次获得完全缓解。

识别包括MLN-FGFR1在内的MLN-TK的一个重要特征为外周血嗜酸性粒细胞增多，但少数病例外周血嗜酸性粒细胞可不增高，给临床诊断带来困难。基于本例特点及文献复习，我们建议对疑似MLN-TK的患者采用以下分层诊断流程：

   持续性嗜酸性粒细胞增多者：在排查感染、过敏、自身免疫病及实体肿瘤等继发因素后，应常规进行酪氨酸激酶（TK）融合基因检测以明确或排除该类疾病，尤其是伴有高嗜酸粒细胞增多症（HE），嗜酸粒细胞绝对计数＞1.5×10⁹/L者；

   嗜酸性粒细胞不增高者：若出现以下情况需高度警惕本病：①血液肿瘤对传统化疗方案无效且病情进展迅速；②骨髓与髓外同时出现不同系列或不同阶段的肿瘤性病变（如骨髓呈骨髓增殖性肿瘤表现，而髓外为淋巴母细胞淋巴瘤）。

本病诊断核心为检出酪氨酸激酶相关基因异常。初筛依靠染色体核型检查，筛查FGFR1 (8p11)、PDGFRA (4q12)、PDGFRB (5q32)、JAK2 (9p24)、FLT3 (13q12)、ABL1 (9q34)异常。此外，还应关注其他少见酪氨酸激酶相关基因重排，如FGFR2(10q26)、LYN(8q12)、NTRK3(15q25)、ALK(2p23)、RET(10q11)等。

需注意，染色体核型仅为初筛手段，存在局限性：部分隐匿性重排难以分辨，且无法确定具体的断裂位点及融合伙伴基因。因此，一旦核型提示上述区域异常，应立即加做以下验证及精确定位检测：

①FISH（荧光原位杂交）：采用断裂分离探针或融合探针，快速验证特定酪氨酸激酶基因是否发生重排，尤其适用于核型复杂或分裂相不佳的样本；

②RT-PCR / 多重PCR：针对常见融合基因类型（如BCR::FGFR1、ZMYM2::FGFR1等）进行快速筛查，敏感度高，适用于已知融合类型的监测；

③RNA-seq（转录组测序）：可一次性检测已知和未知的融合基因，精确定位断裂点及伙伴基因，是诊断该类疾病的金标准方法之一，尤其适用于罕见或新发融合类型。

通过上述分层分子诊断策略，方能从染色体异常线索出发，最终实现精准的亚型分型和靶向治疗指导。

同时应结合骨髓病理形态学、免疫组化、流式细胞学、细胞遗传学和分子生物学分析进行综合评估，同Ph-like B-ALL，T-ALL和SM-MLN-TK等鉴别，鉴别流程如下图。

图源：The International Consensus Classification of Myeloid and Lymphoid Neoplasms

治疗讨论

佩米替尼（Pemigatinib）问世前，FGFR1重排患者的治疗处境十分艰难。该病极其罕见（全球每年确诊不足100例），且侵袭性强、预后差，长期缺乏有效药物。

临床曾尝试使用一代/二代TKI（如达沙替尼）或多靶点TKI（如普纳替尼），但效果普遍不佳。这些药物作用机制较为宽泛，缺乏对FGFR1的高选择性。尽管普纳替尼可作为移植前的桥接尝试，帮助部分患者短期控制病情，但疗效往往短暂，多数患者仅获得部分血液学缓解，难以实现细胞遗传学缓解，且易耐药。最终，几乎全部患者仍会进展。

佩米替尼的出现彻底改变了这一局面。2025年发表于NEJM Evidence的FIGHT-203研究³（NCT03011372）共纳入47例患者，其核心数据如下：慢性期患者的完全缓解率（CR）为96%，完全细胞遗传学缓解率(CCyR)为88%；急变期患者CR为44%，CCyR为50%；总体CR为74%，总体CCyR为73%。中位无进展生存期（mPFS）为73.9个月，12个月和24个月总生存率（OS）分别为79%和72%。最常见的不良事件为高磷血症，发生率76%，该不良反应属靶点相关效应，可通过剂量调整、饮食管理进行控制；≥3级不良事件中最常见的为口腔炎，发生率19%；因不良事件导致的停药率仅为9%。

佩米替尼改写国际指南的同时，中国自主研发的第三代TKI——奥雷巴替尼，在FGFR1重排领域同样展现出与佩米替尼效力同等的突破性疗效。2025年公布的一项II期临床研究显示?，在16例可评估患者中，总CR/完全血液学缓解率（CHR）高达87.5%。特别值得注意的是，5例移植患者中4例获得完全分子学缓解（CMR）。体外研究进一步证实，其对FGFR1融合细胞的抑制效力与佩米替尼相当，显著优于普纳替尼，在预后更差的急变期患者中同样表现亮眼。至此，FGFR1阳性患者已正式迈入高效的精准靶向治疗时代。

尽管靶向药物带来革命性的疗效，但异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）目前仍是唯一可能根治该病的终极手段。靶向治疗的核心价值在于作为桥接移植的强力工具，帮助患者在获得深度缓解后顺利接受移植。欧洲骨髓移植协会的研究证实?，移植患者的5年OS可达74%，凸显了其显著的治愈潜力。即使移植后出现复发，也并非无计可施：临床案例显示，佩米替尼等靶向治疗可使部分患者再次获得长期缓解。因此，对于符合条件的患者，清晰的治疗策略应是：以靶向治疗快速诱导缓解，以造血干细胞移植追求长期生存，二者组合式出击，才是战胜这一罕见血液肿瘤的最佳路径。

小结

MLN-FGFR1是MLN-TK中的独特亚型，临床表现复杂多变，极易误诊，确诊依赖于FGFR1酪氨酸激酶融合基因的分子检测。本病预后极差，病情进展迅猛，需尽早干预。

其对第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼不敏感，传统化疗方案疗效有限，异基因造血干细胞移植是目前获得持久完全缓解的唯一根治手段。随着佩米替尼等新型靶向药物的应用，部分患者获得血液学缓解甚至分子学缓解，为不适合移植或移植前桥接治疗的患者提供了新的治疗选择，显著改善了治疗前景。

精准诊断是开展精准治疗的重要基础。完善的血液肿瘤检测体系，能够为临床提供高效、可靠的检测依据，助力罕见血液病患者实现规范化诊疗。

作者：杨少斌

参考文献：

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