见康华美报道首例Ph染色体六向变异易位

近日，见康华美发表题为“The first case of six-way complex translocation of t(4;7;9;22;8;14）in a patient with chronic myeloid leukemia”的文章，报道了全球首例Ph染色体六向变异易位。

慢性粒细胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia，CML)，一种起源于骨髓干细胞的恶性肿瘤，其标志性特征为t(9;22)(q34.1;q11.2)染色体易位（Ph染色体）。下面我们一起探索Ph染色体及变异型的发展简史。

费城奇迹：Ph染色体的发现

1960年，在美国费城，Nowell等[1]在研究慢粒患者时，发现了一种异常小型的22号染色体。当时作者认为，这种小型22号染色体是正常22号染色体部分丢失的结果。由于这一突破性发现发生在费城，该染色体被命名为费城(Philadelphia, Ph)染色体。

Rowley的革命性发现

到了1973年，Rowley[2]和同事利用奎吖因荧光和吉姆萨染色技术，揭示了CML患者中另一种一致性的染色体异常——9号染色体长臂末端的增加(9q+)。经过细致的染色体片段比较，他们推断Ph染色体实际上是由9号和22号染色体长臂间发生易位形成的。

Hayata与复杂易位的揭示

同年，Hayata等[3]展示了Ph染色体形成可能累及第三条染色体，构成三向复杂易位。这种复杂的易位在当时并未被描述为典型的三向易位。但回顾论文后，我们发现这实际上是首次关于三向Ph变异易位的报道，核型可以描述为t(2;9;22)。

Peter与准确描述的开始

紧接着，在1975年，Peter等[4]学者报道了首个准确描述的Ph三向易位t(5;9;22)(q13;q34;q11)。至今，已经有数百例三向Ph变异易位被报道。

四向易位与更复杂的变异

有文献记载，第一个四向Ph变异易位由Potter[5]在1975年发现，描述为t(9;22;13;15)。然而，这并不是标准的四向易位，因为15号染色体发生了两次断裂。尽管存在争议，这一发现仍使人们对Ph染色体变异易位的认知达到了新高度，了解到Ph变体复杂易位可能累及多达4条染色体。1980年，Carbonell等[6]人报道了第一个标准的四向Ph变异易位t(6;9;22;11)(p21;q34;q11;q13)。截至目前，至少已有62例四向Ph变异易位被报道。

五向易位：罕见的复杂性

累及五条染色体的Ph变体易位是极其罕见的现象。1976年，HAYATA[7]首次报道了累及五条染色体的Ph变体易位案例，这一突破性发现更新了我们对可能参与Ph染色体变异易位的染色体数量的理解。虽然有研究初步认定这是首例五向Ph变异体易位，但详细文献回顾揭示该易位并不符合五向易位的标准定义，因为在10号染色体发现了2个断裂点。接着在1981年，Potter等[8]描述了一例CML患者的核型为t(3;4;9;11;22)(p21;q34;q13;q11)，表面上这似乎是首例五向Ph变异易位案例，但该描述仅有4个断裂位点，明显违背人类细胞基因组学国际命名体系（ISCN）规则，并且缺乏精确描述该核型所需的图像资料。因此，首个被公认的标准五向染色体易位是在1988年由Nakajima等[9]报道的，其核型为t(4;18;13;9;22)(q12;q11;q14;q34;q11)。迄今为止，仅有大约10例五向Ph变异易位被报告。

首例六向变异易位的突破

2024年3月，见康华美医学诊断中心遗传室报道了全球首例Ph染色体六向变异易位[10]，其核型描述为t(4;7;9;22;8;14)(q27;q22;q34;q11;q22;q12) ，染色体结果通过FISH技术得到充分的佐证。这项研究进一步拓宽了我们对于Ph染色体变异易位的了解，首次证明了Ph染色体变异易位可以发生六向易位。该研究结果发表于Journal of Hematopathology杂志(PMID: 38492169)。

临床预后的不确定性

一些研究指出Ph变异易位并不会影响CML患者的预后，但这些结论多基于三向或四向变异易位。随着涉及的染色体数目增加以及案例的稀少性，五向以上Ph变异易位的临床预后显得不确定。尽管有看法认为五向易位不会影响预后，也有研究显示这可能导致预后不如经典型CML。值得注意的是，我们报道的六向Ph变异易位患者在伊马替尼治疗四个月后，取得了完全的遗传学反应(CCyR)和早期分子生物学反应(EMR)。

总结

在这一系列的科学探索中，我们见证了人类对于CML遗传学异常的逐渐深入理解，从二向易位到六向易位的发现，每一步都推动了医学的进步和患者治疗的可能性。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38492169/

参考文献：

1.Nowell PC, Hungerford DA: Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst 1960, 25:85-109.

2.Rowley JD: Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973, 243(5405):290-293.

3.Hayata I, Kakati S, Sandberg AA: Letter: A new translocation related to the Philadelphia chromosome. Lancet 1973, 2(7842):1385.

4.Nowell PC, Jensen J, Gardner F: Two complex translocations in chronic granulocytic leukemia involving chromosomes 22, 9, and a third chromosome. Humangenetik 1975, 30(1):13-21.

5.Potter AM, Sharp JC, Brown MJ, Sokol RJ: Structural rearrangements associated with the Ph1 chromosome in chronic granulocytic leukaemia. Humangenetik 1975, 29(3):223-228.

6.Felix Carbonell EK, and Karolin Neuhaus: Complex Translocations between Chromosomes #6, #9, #22, and #11 in a Patient with Chronic Myelocytic Leukemia: 46,XX,t(6;9;22;11)(p21;q34;q11;q13) Cancer Genetics and Cytogenetics 1980, 2:139-143.

7.Isamu HAYATA MS: A Case of Ph-positive Chronic Myelocytic Leukemiawith Complex Translocations. Proc Japan Acad 1976, 52:29-32.

8.Potter AM, Watmore AE, Cooke P, Lilleyman JS, Sokol RJ: Significance of non-standard Philadelphia chromosomes in chronic granulocytic leukaemia. Br J Cancer 1981, 44(1):51-54.

9.Nakajima F, Takagi M, Tsuchiya K, Imashuku S, Arakawa S, Misawa S, Abe T: A five-way complex translocation in a patient with chronic myelocytic leukemia: t(4;18;13;9;22)(q12;q11.2;q14;q34;q11.2). Cancer Genet Cytogenet 1988, 30(1):163-164.

10.Bi X, Li C, Shang M, Han B, Li H, Sun L, Lin Y, Yang S: The first case of six-way complex translocation of t(4;7;9;22;8;14) in a patient with chronic myeloid leukemia. J Hematop 2024.

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